经皮补充雌二醇,预防女性老年痴呆症(5)

雌激素在中枢神经疾病中的作用

4.1雌激素与帕金森病的关系帕金森病的病理特征表现为多巴胺能(DA)神经元损伤,尤其是黑质致密带的DA能神经元的退化。在青年组男性发病率明显高于女性,其原冈是女性DA释放明显高于男性。适量应用雌激素可改善帕金森病早期的运动障碍。雌激素对DA的调节表

现为对其释放及行为的影响。中脑多巴胺能神经元上ERa和ERl3的存在表明雌激素也作用于成人黑质纹状体系统。雌激素对DA的作用机制除通过基凶组机制促进DA的合成和释放和非基因组调节机制改变神经膜效应外,还可通过突触前膜D2受体调控DA的合成和释放;增加突触后膜Dl,D2受体的密度提高受体的敏感性,通过影响DA转运物质减少对神经毒性物质的重吸收,保护DA能神经元免受凋产旧’。

4.2雌激素与阿尔茨海默病的关系阿尔茨海默病(AD)的病理特征之一是老年斑。老年斑与13淀粉样蛋白(AB)沉积有关。AB的神经毒作用主要表现是诱导神经元的死亡、胞内钙超载、自由基产生、活化小胶质细胞释放细胞因子和抑制胆碱能神经的功能等。在绝经后妇女雌激素减少加速A[3的沉积诱发和加重AD的危险。雌激素替代疗法使AD得以改善。研究表明雌激素有抑制A[3的沉积作用‘引。

4.3雌激素在急性中枢神经系统损伤中的作用

4.3.1雌激素对急性神经外伤的作用国内外实验已证实雌激素通过减少细胞的凋亡、抑制炎症反应等促进实验性脊髓损伤(SCI)中大鼠神经功能的恢复Ⅲo。存重型颅脑外伤研究中,Roof等”1发现给予雌激素的动物组生存率明显高于对照组和雄性组∞1。Garcia.Estrada等‘2叫在脑外伤研究过程中发现雌激素可下调刺激胶质细胞激活方面的因子,减少胶质细胞的增生,从而促进脑功能的康复。

4.3.2雌激素对急性脑缺血的作用国外研究报道内皮

型一氧化氮合成酶(eNOs)能增加缺血区半暗带的血流量,保护缺血区残留的神经元矗“。Dubal等¨驯在急性脑缺血的实验巾报道,雌激素可通过其仅受体发挥减少梗塞体积、保护受损侧皮层和纹状体(不包括海马区)的神经元等作用,而且这些作用并非是通过增加受损侧脑血流量来实现的。这提示雌激素能增加脑血流量改善脑卒中预后的作用有区域选择性‘”1。最近的研究表明雌激素的神经保护作用与增加脑内中性粒细胞的神经源性一氧化氮合酶(nNOs)有关。17B-雌二醇可减少中性粒细胞表面CD。。抗原表达,抑制中性粒细胞黏附而发挥神经保护作用。绝经妇女经雌激素治疗后其中性粒细胞nNOs的表达显著增高,体外培养的男性中性粒细胞加17β雌二醇孵育后,也测得nNOs的表达增高,使用雌激素受体拮抗剂他莫两芬和ICll82780可以抑制nNOs表达闭川。急性脑缺m发作后进行溶栓或介入治疗后适当给予雌激素有一定的临床意义。

4.3.3雌激素对急性脑出血的作用Nakamura等pL”1在大鼠急性基底节区血肿的颅内血肿(ICH)模型中研究雌激素的作.}H时提出,雌激素通过其脑细胞上的受体发挥作用,给予雌激素的动物组血肿的吸收、脑组织的水肿和神经功能恢复的时间明显优于其它组别,且对雄性动物组也具有脑保护作用。Auriat等Ⅲ1在其1CH实验中提出给予外源性雌激素后能够促进神经功能康复,但与剂量有关。Noppens等一副发现雌激素在神经细胞生存方面具有重要的量剂效应,生理水平的雌激素对心脏骤停/心肺复苏后具有神经保护作用,并且及时给予即可起到脑保护的作用。

4.4雌激素在神经干细胞移植术中的应用神经干细胞的发现为神经损伤修复的研究提供了一条新思路。目前研究发现,在雌二醇的作用下胚胎干细胞可发育为神经元,而且比成体干细胞更能转化为胶质细胞岗1,胚胎干细胞发育为神经元时触突长度变短而分枝数目增加m1;胚胎干细胞在一定的条件下定向诱导分化为5一羟色胺神经元并且同时表达雌激素受体的两个亚型旧“;雌激素可诱导人干细胞分化为多巴胺能神经元,为神经干细胞移植治疗帕金森病提供了理论基础一引。17β雌二醇作为一种辅助因子可以促进神经千细胞的增殖,其作用与浓度有关。BRCA.1基因能够调控成体神经干细胞的增殖,与BRCA.1基因表达蛋白量成正相关,而BRCA—l基因的表达受到雌激素的正向调控J引。随着研究进一步加深,神经干细胞将会广泛应用于神经系统功能缺失的修复、中枢神经系统疾病的治疗等方面。

4.5雌激素在视网膜疾病中的研究在视网膜退行性病变的发生中氧化应激起着一定的作用。雌激素可通过抗氧化作用使视网膜节细胞得到保护。视网膜I皿管位于神经、胶质等多种细胞形成的复杂微环境中。在发育及血管新生过程巾,雌激素水平改变可以通过血管内皮生长冈子影响视网膜血管内皮细胞的状态及功能。近来发现,作用于神经系统的信号分子同样也可作用于血管内皮细胞。内皮细胞表面除了血管内皮细胞生长冈子的受体外,还可表达神经生长网子类及类同醇类多种受体,提示内皮细胞还可能以自分泌或旁分泌神经生长因子的方式来调节自身的功能一J。最近的研究巾发现,17β雌二醇能阻断过氧化氢(H,O,)对培养的视网膜神经细胞的毒性作用,提高细胞的生存率,对视网膜神经细胞起保护作用。17β雌二醇能显著增强视网膜神经细胞中P13K的活性㈣1。17β雌二醇可能是通过某种途径间接地激活了细胞中存在的P13K的活性,具体途径有待进一步研究。近来的研究发现,一些神经营养因子可通过P13K的介导发挥其对神经细胞的保护作用。

 

2012年10月11日

经皮补充雌二醇,预防女性老年痴呆症(5)

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